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创伤性脑损伤后肺损伤的发病机制研究进展

发布时间:2019-11-28 07:43 来源:未知 编辑:admin

  作者:徐州医科大学麻醉学院(王园园);海军军医大学附属长海医院麻醉学部(薄禄龙、邓小明)

  创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)是由直接或间接机械力作用于脑引起的颅脑损伤,包括硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)和脑挫伤等。TBI是一个重大的医疗危机,美国每年约200万人发生TBI,全球每年TBI的发生人数则超过一千万。

  TBI是一种危及生命的临床综合征,可并发肺、肝、肾或肠等外周器官功能障碍。越来越多研究表明,TBI与随后发生的急性肺损伤存在因果关联,呼吸系统功能障碍是TBI后最常见的非神经器官功能障碍。本文就TBI后肺损伤的发病机制与研究进展进行综述。

  Zygun等对2257例严重创伤患者进行的一项队列研究发现,209例重度TBI患者存在非神经系统器官功能障碍,81%的TBI患者出现呼吸系统功能障碍(PaO2/FiO2=226~300),23%的TBI患者发生严重呼吸功能衰竭(PaO2/FiO2≤150)。Mascia等报道,TBI患者较普通患者更易发生颅外器官功能衰竭,尤以呼吸功能衰竭和脓毒症显著。TBI患者的肺损伤严重程度可直接影响患者预后。

  Pelosi等通过一项前瞻性多中心研究比较了机械通气对缺血或出血性脑卒中(362例)与TBI患者(190例)的影响,结果表明:与卒中患者相比,TBI患者加强治疗病房住院时间及机械通气时间更长,气管切开比例更高,VAP发生率更高,预后更差。

  TBI患者ARDS发病率较高,为20%~25%,SAH患者ARDS的发病率为20%~38%。最近一项研究显示,在192例神经系统疾病(出血性脑卒中、SAH、硬膜下血肿、脑外伤和缺血性卒中)患者中,ARDS发病率为35%。TBI患者若发生ARDS,其院内病死率增加3倍。ARDS是增加TBI患者病死率和降低神经学预后的独立危险因素。TBI后发生ARDS的风险因素如下:首先,低Glasgow昏迷评分(GCS3~4)可提示脑损伤严重程度和脑CT异常表现;其次,高血压、血管活性药物的应用和吸毒史均是重型TBI后ARDS的独立危险因素;最后,其他风险因素包括青年人、男性、慢性高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病、脓毒症、心血管、肾脏和血液系统的功能障碍等。

  NPE是中枢神经系统受损后引起的急性肺水肿。NPE的病因被认为是儿茶酚胺激增导致的心肺功能障碍。脊髓损伤、SAH、TBI、颅内出血、癫痫持续状态、脑膜炎和硬膜下出血都与NPE相关。Rogers等对TBI后尸检数据库进行了分析。结果显示,当场死亡的TBI患者NPE的发病率为32%。96h内死亡的TBI患者NPE发病率达到50%。即便胸部X线未见异常,脑灌注压和PaO2/FiO2仍呈负相关。NPE患者的病死率接近10%,但存活患者通常恢复较快,52.4%的患者可在72h内恢复。动脉瘤致SAH患者NPE的发病率为2%~25%。TBI后NPE的风险因素包括老年、延迟手术及临床和较高的CT扫描评分。

  TBI患者机械通气的时间延长,增加VAP、气道损伤等并发症的发生率。严重TBI患者中有21%~60%发生VAP。Cinotti等回顾分析193例接受机械通气SAH患者资料,其中48.7%的患者发生VAP。Frontera等分析了573例SAH患者资料,并对院内感染并发症的发生率进行了量化,结果表明患者最常见并发症为VAP,其发病率为20%。

  脑与肺通过许多复杂的途径相互关联,TBI后肺损伤并非外力直接作用于肺引起的损伤,而是通过神经体液反应间接导致。这种间接打击为何引起肺损伤,目前已有较多研究,主要机制如下。

  TBI后肺损伤被认为与交感神经兴奋性增高有关。TBI可致机体大量儿茶酚胺释放入血,当其外渗入肺泡和肺间质后,进而可能导致NPE。交感神经亢奋使颅内压突然增加导致血管内压力一过性升高,肺微血管膜随之破裂。NPE可由静水压增加(表现为低肺/血浆蛋白比)或肺血管渗透性增强(表现为肺血管外蛋白的积累)引起。新近实验研究显示,α肾上腺素受体拮抗剂预处理可防止TBI大鼠的高血压反应并减轻随后的肺损伤,表明交感神经亢奋与NPE存在关联。

  除外交感神经兴奋,全身系统炎症反应也在TBI致肺损伤中发挥重要作用。Ott等对急性TBI患者的临床研究显示,颅内炎症介质的产生和释放入血伴随炎症激活过程,表现IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8等细胞因子水平显著增高。颅内炎性因子可能由小胶质细胞和星形胶质细胞产生,进而破坏血脑屏障到达外周器官,导致多器官功能障碍。Fisher等对TBI患者肺泡灌洗液检测发现,其炎性因子IL-8水平增加。与之类似的是,TBI后脑死亡供体肺的肺泡灌洗液IL-8水平也增加,与早期移植功能障碍和受体死亡率呈正相关。

  Kalsotra等通过大鼠TBI模型发现,TBI24h后肺内巨噬细胞和中性粒细胞数量增多,与肺白三烯B4的产生增强有关,负责白三烯B4合成和分解的脂氧合酶5和细胞色素P4504Fs调控细胞LTB4浓度,通过诱导细胞色素P4504Fs使白三烯B4分解可以作为内源性信号来减轻TBI后的继发损伤。细胞色素P4504Fs主要位于肺内皮细胞,其与内皮细胞黏附是白细胞浸润至关重要的一步。因此,内皮细胞内白三烯B4的暂时清除在TBI后肺损伤中发挥重要作用。

  Skrabal等通过给猪脑颅骨钻孔使其颅内压迅速升高从而引起脑死亡,检测其早期的器官特异性炎症反应,发现肺内TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性细胞因子上调,肺内可溶性细胞间黏附分子1水平升高。活化的黏附分子和趋化迁移的白细胞可能加重肺损伤。McKeating等对TBI患者的一项队列研究发现,患者血清可溶性细胞间黏附分子1增加和神经学预后水平存在关联。

  Nicolls等发现,动物脑外伤后的急性肺损伤是由HMGB1介导的,HMGB1是介导早期炎症反应的核蛋白,通过结合RAGE激活炎症反应。Weber等研究表明,小鼠TBI后24h会出现急性肺损伤和肺功能障碍,伴有血清HMGB1浓度的加倍且大脑皮质细胞是HMGB1释放的来源。此外,RAGE基因敲除小鼠以及HMGB1抗体处理的野生型小鼠TBI后肺损伤减轻。Toll样受体4基因敲除小鼠也出现损伤程序下降,但不如RAGE基因敲除小鼠显著。上述结果表明,HMGB1-RAGE轴作为一个主要的信号转导通路在TBI后肺损伤和功能障碍中发挥重要作用。

  严重TBI可能通过调节神经激肽诱发肺损伤。P物质和神经激肽A参与支气管收缩、黏膜水肿、血管通透性增加、肺水肿和白细胞黏附活化。Chavolla-Calderón等证明将编码P物质及其他神经激肽的基因激肽原A敲除后可减轻肺部炎症,该应答可能始于受损呼吸道上皮细胞与含P物质的上皮下C类纤维之间的相互作用,且涉及炎症细胞自分泌或旁分泌神经激肽。

  TBI可诱发副交感神经系统受损,使胆碱能抗炎路径的保护作用丧失,从而导致肺损伤。Kox等将34例不同程度脑损伤的患者分为高颅内压组和正常颅内压组,并比较其迷走神经活性(以心率变异度为指标)和免疫功能。结果表明,TBI后的颅内压增高患者的迷走神经活性增强,血浆细胞因子(TNF-α、IL-6和IL-10)含量下降,感染风险增加。迷走神经激活后,TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8及HMGB1的释放均受抑制。

  不当的通气策略作为额外刺激可加重肺损伤。“二次打击”模式可以部分解释急性TBI后相关的器官衰竭。TBI等“一次打击”可引起交感兴奋以及全身炎症介质的产生和释放,使肺更易受到随后的“二次打击”。例如,肺移植时机械通气引起的机械应力。

  TBI患者易发生肺损伤,严重影响患者预后。目前,TBI后肺损伤的机制尚未明确,当前研究显示其主要与交感神经兴奋、炎症介质增加、HMGB1-RAGE激活、黏附分子活化以及神经递质释放增加等有关。在关注TBI原发病因纠正和救治时,还应治疗其伴随的肺损伤以避免恶化肺功能。总之,尚需更多实验与临床研究以进一步揭示TBI后肺损伤的病理生理机制。我们相信,随着大量基础研究的深入,可以设想通过阻断或抑制TBI导致肺损伤的途径(如交感神经途径、炎症介质途径等)降低TBI后肺损伤的发生率,解决这一临床难题。

  来源:王园园,薄禄龙, 邓小明.创伤性脑损伤后肺损伤的发病机制研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2017,(11):1045-1048.

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